李石，字中玉，唐宗室襄邑王李神符(唐高祖李渊的从父弟)的五世孙，算得上是皇亲国戚。但由于他的祖父、父亲都不曾居高官，因此高贵的出身并没有给他带来多少实惠，他同一般士人一样，通过科举考试，才获得了一张做官的门票。他的官运也并不亨通，从元和十三年(818)进士及第后被夏绥节度使(治夏州，今内蒙古乌审旗南)李听辟为从事以后，在长达10年的时间里，一直跟随李听在地方藩镇任职。不过由于他颇有才略，尤其精于吏术，因此也深得李听的信赖，李听率兵出征，常常以他留守使务，事无不办，最后被提拔为节度使的第三号人物——行军司马。
大(太)和三年(829)，李听派李石入朝奏事。当时文宗正雄心勃勃，立志要做一个像太宗那样的圣明君主，所以四处网罗人才，以备使用。听了李石的奏对后，文宗很欣赏他的才华，于是不久把他征入朝廷，任为工部郎中，判盐铁案。大(太)和五年(831)，改刑部、兵部郎中。当年令狐楚出任河东节度使(治太原，今属山西)，聘请李石为节度副使。在镇二年，大(太)和七年(833)还朝，任门下省给事中。大(太)和九年(835)七月，代理京兆尹。同年十月，迁户部侍郎、判度支事。
大(太)和九年十一月二十一日，京城发生甘露事变。文宗和宰相李训密谋诛杀宦官被发觉，宦官反诬朝官谋反，派出神策军大肆搜捕屠杀，宰相李训、王涯、贾餗、舒元舆都被宦官杀死。仓促之际，李石被擢至相位，以户部侍郎判度支同平章事，与另一名宰相郑覃一起共掌朝政。
李石受命于非常之时。当时唐朝廷几乎成了宦官的朝廷，宦官凭借手中控制的兵权，上胁皇帝，下视宰相，凌暴朝士如草芥。数日之间，生杀除拜，完全控制在他们的手中。面对这种形势，李石首先要做的，是打击一下宦官的嚣张气焰，恢复社会秩序，加强宰相和皇帝的权力。
宦官动辄拿李训和郑注为例来打击宰相。一次，仇士良又如此说，李石实在忍无可忍，就同郑覃一起反驳道： “李训、郑注诚然为祸乱之首，但不知训、注因何人而进?”郑注和李训都是通过大宦官王守澄的门路而进入宫中的，所以李石、郑覃如此反诘，仇士良无言以对，自知理亏，气焰稍稍收敛一些，朝官才得以行使一些权力。
仇士良杀死李训、郑注之后，仍不能解除心头之恨，因此凡与二人有瓜葛的人，都被杀或被贬，朝廷公卿为之半空。十二月九日，文宗问宰相： “坊市安静下来没有?”李石回答道： “渐渐安静下来了。然而近日天气异常寒冷，这恐怕是因为刑杀过多所致。”郑覃也说： “既然主犯及其家属都已经被杀死，其余的人可以不再追究。”仇士良这时也感到杀人太多，怕继续屠杀下去会激起众怒，到十二月十六日，也就让文宗下了一道诏令，说逆人亲党，除已经杀戮及指名收捕者外，其余一切不问。一场大屠杀才告结束。
当时处于混乱时期，金吾吏卒多被杀死，中书只剩下空垣破屋，百物皆缺。为了保护宰相的人身安全，江西、湖南两道观察使献官健衣粮120份，让宰相召募卫士。李石奏道： “宰相上辅圣政，下治百司，若忠正无邪，神灵会来保祐，纵使遇上盗贼，也不会受到伤害。若内怀奸罔，即使是卫兵严设，鬼魅也能乘隙诛杀。臣等愿竭尽全力，赤心报国，只按照旧例，以金吾卒导行就可以了，两道所献衣粮，并望停止。”表现了无所畏惧的精神。
十二月十二日，六道巡边使田全操等奔回长安。这六道巡边使是在李训、郑注掌权时，派往盐州、灵武、泾原、夏州、振武、风翔等6个边镇的6名宦官，名义上是让他们访察边防情况，实际上是配合当时消灭宦官的计划，让六道分别将他们杀死。但李训在朝廷的行动失败后，六道都废旨不行，并且将李训、郑注的密谋告诉了他们。6名宦官得知实情后，差点气炸了肺，个个咬牙切齿，奔赴长安，要进行报复。他们在道上扬言： “我入城，凡穿儒服者，无论贵贱全部杀死!”京师士人听了，个个胆战心惊。所以当田全操等乘驿马杀气腾腾地进入长安城时，人们到处呼喊寇至，惊惧出逃。一时间，长安城里再次尘埃四起，一片混乱。
中书门下两省官刚刚经受了甘露事变的劫难，人们惊魂未定，现在又听说寇至，便纷纷向外逃奔，甚至有来不及束带穿袜而乘马者，一片狼狈迹象。当时宰相郑覃、李石都在中书，见吏卒纷纷逃去，郑覃就对李石说： “外面风声很紧，我们是否出去避一避?”李石说： “宰相位尊望重，人心所属，不可轻易行动。现在情况虚实未知，坚坐镇之，或许可以平定，若宰相亦出走，则中外必然大乱。何况如果真有祸乱，躲也躲不掉。”说罢，继续省阅文件，泰然自若，再次表现出无所畏惧的精神。这时京城里面的一些无赖之徒，都身着戎服，手持兵器，北望宫门，准备乘乱抢掠。金吾大将军陈君赏带领士卒立于望仙门下，中使连连紧催关闭皇城门，陈君赏说： “贼至闭门也不晚，不可示弱。”至傍晚，局面渐渐平静下来。人们都说，当时若不是李石和陈君赏的镇静行事，京师必将再次陷入一场大乱。
甘露事变后，活下来的人中受到打击最大的恐怕要数文宗了。文宗从即位时起，就立志要做一个圣明之主。为了实现这一目的，就必须清除宦官的势力，摆脱宦官的控制。为此，他在大(太)和五年(831)曾同宰相宋申锡密谋消灭宦官，结果被宦官发觉，宋申锡因此被贬死开州。这次他又同李训合谋诛灭宦官，结果失败的更惨，李训、郑注等数百上千名文武官员被杀被贬，文宗本人实际上也成为宦官的阶下囚，只是因为他统临天下历9年之久，仇士良等如果擅行废黜，势必遭致朝廷大臣和四方藩镇的责难，所以才保留了他的一个皇位。文宗自己也感到受制于家奴，活的窝囊，连周赧王、汉献帝两个亡国之君都不如。因此常常郁郁不乐，或徘徊眺望，或独语叹息，李石看了心里非常难过。
一次，李石见文宗又在独自叹息，就问道： “陛下常常独自叹息，不知是为了何事?”文宗答道： “朕叹息治理国家实在是太难了! 朕即位已经10年，却得不到治国的根本，故前岁有疾(指大(太)和五年宋申锡事件)，今天震扰(指甘露事变)，都是朕咎由自取。亿兆百姓托付于朕，朕却不能给他们带来幸福，因此烦恼。”李石开导说： “陛下罪已当然可以，不过治世并非能一蹴而就，孜孜养德十年，或许才能成功。所以天下治与不治，要从现在看起。何况人的秉性气质，虽圣贤仍有优劣，所以孔子说： ‘三十而立，四十不惑。’依陛下之见，现在比起您即位时的情况如何?” “稍有好转。”文宗回答。“这就是了。”李石接着说道： “陛下经过10年的积累，盛德日新，况且陛下现在春秋尚少，只要诚心治理将来的政事，比照太宗致太平的时间，仍然不算晚。”“这样做就可以实现天下太平了吗?”文宗问。李石答道： “今四海归一，只要陛下选拔贤能之士治理国家，使大贤小才各任其职，爱护人民，节约用度，国有余力，下不加赋，就不愁天下不能太平。”李石所言要实现象太宗时期那样的太平盛世，谈何容易，不过他鼓励文宗重新振作起来，致力于治理国家，无疑是有积极意义的。
又有一次，文宗对宰相郑覃说： “卿年长，该不会有妄言，依卿之见，我像汉代的哪一位君主?”郑覃略思考一下说： “陛下如同汉代的文、宣之主。”文宗说： “这我可不敢担当。”李石不满意郑覃的答复，就说： “陛下所问和郑覃所答，臣以为都不对。颜回为—匹夫，尚自比于舜。陛下拥有四海，正当年富，应当鉴借前人的经验教训，日引月长，以与尧、舜齐名。奈何比文、宣而又自以为不及?只要陛下坚定意志，不以文、宣自安，则大业可成。”李石希望文宗能成为尧、舜之主，固然是出于他对文宗的鞭策，然而在当时的情况下，文宗即使想成为汉文帝、汉宣帝那样的君主，实际上也是难以做到的。
转眼一年过去，开成元年(836)，文宗改元大赦天下。诏令免京畿一年的租税，三年内停止藩镇在春节、端午、冬至三大节日向朝廷进奉，以省下来的钱代百姓交纳租赋。又令天下除药物、茶果外，其余均不得再向朝廷贡献。当时每一位皇帝即位、改元，几乎都要大赦天下，但往往是嘴上说的多，实际落实的少，成为一纸空文。所以这次赦令发布后，李石建议留在宫中一本，皇帝随时省览，看看落实的情况如何。同时建议十道黜陟使出发之日，要向他们交待出使的要令，让他们与地方官认真领会诏文，切实施行，不要让这次赦令也成为一纸空文。
开成元年(836)五月，李石进位中书侍郎。谢官之日，文宗又同李石进行了一场深入的讨论。文宗说： “朕观晋朝君臣，都平易豁达，最终却导致覆亡，这是卿大夫的过错吗?”李石答道： “是的。古诗云： ‘人生不满百，常怀千岁忧’。又云： ‘昼短苦夜长，何不秉烛游’。臣愿捐出自己的身躯性命以为国家，只要陛下明鉴不惑，则安民强国就有希望。”又说： “达到治世的途径，关键在于得人。德宗皇帝爱猜忌臣下，仕进之途堵塞，下面奏请官员不予批准。于是英雄豪杰都去投靠河南、河北藩镇。藩镇得到这些人才后，用为谋士，于是势力日益强大，德宗为之而旰食。宪宗时进用士人增多，陛下即位以后，更是惟贤是咨，士人都归向朝廷。所以藩镇的疆土兵甲一如过去，却不得不低头屈事天子，原因就在于士人不帮助他们。”文宗为李石的话鼓舞，当即便说： “卿为我广选贤士，朕即用之。”李石遂向他推荐了一些才能之士。
李石在相位2年有余。在这期间，他不顾个人安危，振举朝纲，安定民心，使唐朝廷从甘露事变之后的残破局面逐步走上了正轨。而就在这时，宦官又开始对李石下黑手。
李石在辅政期间，尽量避免同宦官发生冲突，有时甚至不得不做出许多让步。开成元年(836)四月，外间传说文宗要让宰相掌典禁军。唐朝禁军的兵权，从肃宗时起，就控制在宦官的手中。顺宗时曾经企图取消宦官的兵权，但未能成功。现在文宗实际上是宦官的阶下囚，如何能解除宦官的兵权?但即使这样，宦官听到这一谣传后，仍然警戒起来，长安城中又搞得人心惶惶，数日之间，士民不敢解衣入睡。李石发现这一情况后，奏请文宗召仇士良等当面进行释疑。仇士良等到来，李石和文宗一起解释，说绝无此事，让他们不必疑惧。但宦官做贼心虚，仍然怀疑皇帝和大臣另有企图。于是李石又对文宗说：“如今宦官之中，尚有一些小人疑虑重重，望陛下以宽容的态度对待他们。其中有一些公正清廉的如刘弘逸、薛季陵等，陛下亦应当予以褒赏，以劝其为善。”于是刘弘逸、薛季陵被提拔为知枢密。
然而即使这样，仇士良仍然对李石怀恨在心，决心除之而后快。他找不到杀害李石的借口，便使出了可耻的暗杀手段。
开成三年(838)正月初五凌晨，李石骑马去上朝。行至亲仁里，突然从故尚父郭子仪的住宅中射出一支冷箭。李石慌忙闪避，箭头擦身而过，只是刺破点皮肉，没有伤着要害。随从知道有刺客，一时惊慌失措，四处逃奔。李石正惊恐未定，骑的马又受惊，顺着熟路，驮着李石，扬蹄嘶鸣，朝李石府第狂奔。谁知到了坊门，路边又跳出一人，拦住马头，挥刀向李石砍去。幸亏李石紧紧贴在马背上，马又跑的飞快，一刀下去，只砍断了马尾巴，李石才免了一场杀身之祸。
文宗听说此事后，大为震惊，赶忙派中使到李石家抚慰，赐给良药，并令六军卫士30多人护卫宰相，又发出告示，在京城里四下搜捕凶犯。当然，凶犯早已被仇士良保护起来，搜索一天，毫无所获。这天，整个长安城里，人人震惊，百官到朝者只有9人。几天之后，才逐渐恢复了平静。
李石经过这次惊吓，很有些后怕。他知道这一定是仇士良指使人干的。心想自己忘身为国，却反遭人暗算。如果自己继续留在朝中担任宰相，仇士良绝不会就此罢休，必然还要遭到他的毒手。于是便向文宗上书，请求辞去相位，出外任。文宗深知其中的缘故，但又拿不出别的办法来，只好同意李石挂着相衔，充任荆南节度使(治江陵，今属湖北)去了。以往宰相出任节帅，皇帝都要设宴饯行。而李石赴任之日，仇士良不许文宗为其饯行。一代贤相，就这样默默地离开了朝廷。士人见此情景，无不伤感叹息，又对宦官集团增加了几分愤恨。
李石任荆南节度使5年。武宗即位后，会昌三年(843)，朝廷讨伐昭义镇。宰相李德裕以李石曾经担任过河东节度副使，熟悉北边军政情况，便调他去担任河东节度使(治太原府，今山西太原)，并加官检校司空、平章事，进爵陇西县开国伯，食邑700户。但当时河东节度使的兵马已被前任节帅刘沔率领去讨伐昭义镇，所以李石接受的只是一个没有几名将士的空衔。
李石到河东任后不久，朝廷又令河东派2000名士兵去援助讨伐昭义镇的河东行营。当时太原城内无兵，李石便抽调戍守横水栅的2000名戍兵入援，令都将杨弁率领。十二月，横水戍兵抵达太原。河东旧例，军士出征，每人发给绢2匹。当时太原府库空竭，刘沔出征时，将府库钱物全部带走，作为军饷。不得已，李石把自己的私财拿出来发给军士，但每人只能得到一匹。当时已到年底，军士要求过了年以后再出发，监军吕义忠不同意，屡催军士进发，军士更加不满。杨弁利用士卒的愤怒情绪，又知太原城中空虚，遂作乱。会昌四年(844)正月初一，杨弁率兵剽掠太原城。李石欲抗无兵，便只身逃往汾州(今山西汾阳)。
杨弁的叛乱很快就被平定。李石逃奔汾州后不久回朝。武宗没有重用他，令他以太子少傅分司东都。不久，又加检校吏部尚书，拜东都留守。会昌五年(845)，卒于位，终年62岁。武宗下诏赠官右仆射。
