索綝，字巨秀，敦煌(今甘肃敦煌)人，出生在一个累世为官之家。他的祖父索湛，做过北地(今宁夏吴忠)太守。他的父亲索靖，字幼安，是一个文武全才之人。青年时索靖与同乡汜衷、张甝、索永等一起进入太学，驰名海内，号称“敦煌五龙”。进入仕途之后，索靖既在朝中做过文官，也曾被拜为大将军，领兵征讨，最后战死于沙场，时年65岁，先后追赠太常、司空，进封安乐亭侯，谥庄。索綝自幼受其父影响较大，诵读诗书之外，喜欢舞枪弄棒，年纪轻轻就显示了他超乎常人的才能与力量。索靖在世的时候，常对人说： “索綝有匡时济世之才，足以定国安邦，一般的州郡之职是发挥不出他的才能的。”不久，索綝被举荐为秀才，任郎中之职。在此期间，为报兄仇，他竟亲手杀了37人。当时的人谈起他，莫不有些畏惧，但又佩服其刚强。以后他又历任太宰参军、黄门侍郎、征西军事、长安(今陕西西安)令，每任一职，都颇有所作为。而真正使索綝大有作为的时期却是八王之乱之后的西晋末年。

晋惠帝司马衷即位后，其外祖父杨骏受武帝遗诏辅政，惠帝皇后贾氏也想干预朝政，对杨骏专权不满。随着杨、贾两外戚的斗争，汝南王亮、楚王玮、赵王伦、齐王冏、河间王颙、成都王颖、长沙王乂和东海王越先后卷入，他们为了争夺中央统治权力，以致兵戎相见。在这场混战中，惠帝则纯粹成了傀儡，任诸王挟持。太安三年(304)七月，成都王司马颖在荡阴(今河南汤阴西南)大败拥惠帝前来讨伐的东海王司马越，俘虏惠帝，挟持至邺城。八月，幽州刺史王浚联合鲜卑段务勿尘、乌桓羯朱和并州刺史司马腾，起兵讨伐成都王，攻破邺城。成都王带着数十骑，挟惠帝坐牛车南奔洛阳。

这时的索綝归附于河间王司马颙。听到惠帝逃荒奔洛阳，河间王就派张方及索綝前去迎驾，索綝以接驾之功被拜为鹰扬将军，以后又转附于南阳王司马模，任从事中郎。

中原连年不止的战乱激起了人民的起义，削弱了西晋王朝的实力，也给了少数民族贵族分子以可乘之机，他们纷纷起兵反晋，企图入主中原。匈奴贵族刘渊即是其中最强悍的一支。永嘉二年(308)，刘渊称帝建汉，势力发展到山东、河北等地。他先后派王弥、刘曜等率大军两次进攻洛阳，都没有成功。永嘉四年(310)，刘渊死，他的儿子刘聪杀兄自立为帝，并继续刘渊的未竟之业。但他遇到了索綝的顽强抵抗。一次，刘聪派兵进攻函谷关以东地区，南阳王封索綝为奋威将军，前去抵御。索綝马到成功，斩刘聪的大将吕逸，随即又破刘丰之军，以战功升迁为新平太守。随后，当刘聪派大将苏铁、刘五斗等劫掠三辅地区时，又遭到了已为安西将军、冯翊太守的索綝的迎头痛击。于是，索綝的威名使后汉军队闻之胆怯。

可是，西晋的衰败之势非是一人能扭转得了的。永嘉五年(311)六月，刘聪派刘曜带兵攻破洛阳，晋怀帝司马炽被俘往平阳(今山西临汾)。随后，刘曜又挥师西进，于同年九月攻陷长安，杀了镇守长安的南阳王司马模。索綝听到司马模被杀的消息，悲痛异常，发誓要为司马模报仇。他和安夷护军允、频阳县令梁肃等从长安逃往安定(今甘肃镇原西南)，中途在阴密(今甘肃灵台西南)碰到安定太守贾疋和氐、羌族首领正要送子弟到汉国做人质，索綝便劝说他们一起返回安定，商议恢复晋事，并推举贾疋为平西将军，率众5万进军长安，雍州刺史特、新平太守竺恢和扶风太守梁综立刻率众10万与之会合，经过大小数百次战争，大败刘曜，索綝还亲手活捉了汉军队的统帅之一李羌。刘曜被迫于永嘉六年(312)四月放弃长安。九月，索綝、贾疋、阎鼎等在长安立司马邺为皇太子，建立行台，以阎鼎为太子詹事，总管一切政务。永嘉七年(313)四月，晋怀帝司马炽在平阳被刘聪毒死的消息传到长安，司马邺正式即位，是为晋愍帝，改号建兴。索綝官至侍中、太仆，以首迎大驾、升坛授玺之功，被封为弋居伯。随即又升为前将军、尚书右仆射、领吏部、京兆尹、加平东将军，进号征东。当时晋愍帝只有14岁，而当时的长安城，刚经过浩劫，满目疮痍，政府也是临时凑起来的，百官既无官印也无朝服。这样的一个烂摊子，小皇帝根本不管事，于是又下诏封索綝为卫将军、领太尉，负责一切军国大事。

为了改变被动挨打的局面，索綝请愍帝下诏，以南阳王司马保为右丞相，督陕西诸军事，琅玡王司马睿为左丞相，督陕东诸军事，让幽并二州的地方官和左右丞相各率精锐，分别进攻平阳、洛阳和入卫长安。然而诏令只等于一张废纸，各地都拥兵自重，谁也不愿为这个破落皇帝卖命。而刘曜却没有放松对长安的进攻，索綝采取以攻为守的策略，以都督征东大将军的名义，在外围主动寻找进攻刘曜的军队，大破呼日逐五呼延莫。以功封为上洛郡公，食邑万户，索綝的妻子荀氏被封为新丰君，儿子索石元为世子，赐乡亭侯。愍帝即位当年的九月，刘曜乘索綝、允率晋军主力在外围作战，长安空虚，派部将赵冉率精骑5千夜袭长安，攻入外城，杀掠千余人。建兴二年(314)六月，刘曜、赵冉率兵10万来犯长安。刘曜派赵冉攻新丰城，愍帝急忙派索綝领兵5万迎战。赵冉出战常胜，累建大功，根本不把索綝放在眼里，只率轻骑数千出迎。索綝知道赵冉虚骄，遂与诸将设计埋伏，然后索綝以诈败引赵冉入埋伏圈。赵冉知道中计，拼命厮杀，只以单骑逃出，余兵全军覆没。索綝因为解长安之围有功，转任骠骑大将军、尚书左仆射、录尚书。

随后，刘曜率兵5万进拔冯翊。此时拒守长安的西晋兵马已十分虚弱，不可能再战。愍帝只得接连下令向右丞相司马保征兵入援。司马保的左右都劝他： “蝮蛇伤手，果断的人就把手腕砍去，以求性命。我们现在应该切断陇道，以观时变。”可是从事中郎裴诜反驳道： “现在是蛇已经伤了头了，难道把头砍去么? 愍帝身为一国之君，君亡国灭，我们不该不发救兵。”司马保见他说得有理，于是派胡崧为行军前锋都督，等纠集好了诸军再准备出发，实际上仍是观望。允打算带着愍帝去投奔司马保，索綝坚决不同意，说： “如果愍帝落到他的手中，他必会借机篡权谋私，为所欲为。”司马保得知后，更加不受控制，长安以西各地也不再对朝廷供应物资。百官无粮，只能采野生的黍麦充饥。当时长安的许多穷苦人家，为了度日，不得不去盗发汉帝的陵墓，他们从霸陵和杜陵中获得许多珍宝。愍帝知道了这件事，问索綝： “为什么汉陵中有这么多财物呢?”索綝回答道： “汉天子即位的第一年就为自己修陵墓，而全国的贡赋，分为三份，一份供宗庙，一份来供养宾客，另外那一份就放进陵墓。汉武帝在位时间长，到了他死的时候，他的陵墓茂陵已经满得不能再放东西了，陵墓周围的树木也都成了材。西汉末年赤眉起义时，已经盗发了茂陵，可取走的东西只是其中的一部分，至今其中仍有许多财物。而现在贫民所盗发的霸、杜二陵，只是财物很少的汉陵墓。这也是为君的应该记取的教训啊！”

建兴四年(316)八月，刘曜再次围攻长安，时安定太守焦嵩、新平太守竺恢引兵来救长安，皆因为刘曜军队强盛，不敢继续靠近。司马保派遣的胡崧率2万人此时也来援救长安，在长安城西40里的灵台击败刘曜之兵。可随后胡崧恐怕国势重新振兴后，索綝、允的势力会再度强盛，于是就退兵至槐里，坐观胜败。这又给了刘曜以机会，遂驱兵攻陷长安外城，索綝、允引军据守小城。此时城中已极度缺粮，甚至发生了人吃人的惨剧，大部分人不是饿死，就是逃亡，只有几千名凉州兵克尽职守，毫不动摇。后来，愍帝也断了粮，这时已是十一月，隆冬时节，天寒地冻，又挨饥受饿。愍帝实在受不了，就派侍中宋敞带降书前去与刘曜商谈投降之事。索綝得知这件事，暗地里把宋敞留在自己府中，随后派他的儿子前去游说刘曜： “现在城中的粮食依然很充足，可以支撑一年，若想攻克还很难。如果授予我索綝以车骑、仪同、万户郡公，我就把城池献出来。”依索綝之意，本想以此诈降，企图东山再起。谁知刘曜识破了他的计策，认为如果城中粮食充足，索綝作为大臣，应该固守; 如果粮竭兵微，索綝应该知时势之难以遂转，早早投降，而不应该再提什么条件。于是把索綝的儿子斩杀，决定非攻下长安不可。索綝见势以至此，只得重新放宋敞前去投降，刘曜接受。

十一月十一日，愍帝在群臣的泣号声中出长安东门向刘曜投降，西晋灭亡。索綝随愍帝司马邺被送往汉国都城平阳，汉主刘聪因为索綝不肯投降，就把他杀了。

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