建安二十一年 (公元216年) 冬，曹操驻军居巢，进攻濡须。

建安二十二年 (公元217年) 春，孙权派遣都尉徐详前去面见曹操，请求降顺。曹操回答要派遣使臣改善双方的关系，决心重新结为姻亲。

建安二十三年(公元218年)十月，孙权将往吴郡，亲自骑马在庱亭射虎。老虎咬伤了马，孙权用双戟向虎投去，虎受伤后退，随从张世也立即挥戈刺杀，将老虎捕获。

建安二十四年(公元219年)，关羽将曹仁围困在襄阳，曹操派左将军于禁前往救援。适逢汉水暴涨，关羽派水军参战，全部俘获于禁等人率领的步、骑兵三万人，都送往江陵，只有襄阳城还未攻破。孙权在内心畏惧关羽，表面上却想要为自己表功，写信给曹操，请求出兵进攻关羽以示为曹操效力。曹操为了使关羽、孙权能长期互相对立、争斗，用驿马快速传送孙权的亲笔信，命令曹仁用强弓将这封信射给关羽看。关羽看信后，拿不定主意，未能立即撤军。

这年闰月，孙权进攻关羽，先派吕蒙偷袭公安，俘虏了将军士仁。吕蒙带领军队又攻南郡，南郡太守麋芳献城投降。吕蒙占领了江陵，安抚全城的老弱，解除对于禁的囚禁。陆逊率领又一支军队，夺取了宜都，又取得了秭归、枝江、夷道，引军还驻夷陵，扼守峡口，严防蜀兵东下。关羽退回当阳，向西保卫麦城。孙权派人劝说关羽，关羽假意表示投降，在麦城城墙上，树立军旗，树立许多假人，然后借机逃走，军队四散，只剩下十多个骑兵。孙权先派朱然、潘璋截断关羽后撤的道路。

十二月，潘璋的司马叫马忠的在章乡俘获了关羽与他的儿子关平、都督赵累等，于是平定了荆州。这年疫病流行，全部免除荆州民众租税。曹操呈请孙权为骠骑将军、假节，兼任荆州牧，封为南昌侯。孙权派校尉梁寓向汉帝进献贡品，并令王惇买马，又遣送朱光等回归北方。

建安二十五年(公元220年)正月，曹操死，太子曹丕继任丞相，魏王，年号改称延康。秋季，魏将梅敷派张俭来要求得到安抚、接纳。南阳郡所属的阴、酂、筑阳、山都、中庐五县民众五千家前来归附。这年冬天，新继任的魏王曹丕称帝，改年号为黄初。黄初二年(公元221年) 四月，刘备在蜀称帝。

孙权从公安来鄂县建都，改称鄂县为武昌，以武昌、下雉、寻阳、阳新、柴桑、沙羡六县为武昌郡。五月，建业宣称，天降甘露。八月，修筑武昌城，孙权向诸将下达命令说道：“当生存的时候不能忘记灭亡，在安全的时候一定要考虑危险，这是古人有益的教导。从前有个人叫隽不疑，这是汉代的名臣。他生活在社会安定和平的时代，但刀剑从不离身。这说明君子之人认为，军备是不可废弃的。何况我们现在居住在国境的边沿，像豺狼一样凶恶的敌人，可以通过多种渠道向我们接近，难道能够轻率疏忽而不考虑突然出现的灾难吗?最近听说将军们外出，每个人都喜欢谦和简朴，不带随从警卫，可以说这是虑患不周、不爱护自己。要爱护自己，立功扬名，使君亲安心，为什么要使自身遭受危险污辱吗?应该严加警戒，切实重视这个重大问题，遵照我的意见办事。”从魏文帝曹丕称帝以来，孙权派遣使者自称是魏的属国，又遣送于禁等人回归。十一月，曹丕下达奖赏孙权的文书，文书中写道：“圣明君王的律法，根据道德标准确立官位封号，根据功劳大小规定俸禄等级。功劳大的人享受的俸禄就优厚，道德崇高的人得到的尊敬就隆重。所以周公有辅佐武王、成王的功劳，太公有施展雄才使周朝强大的功劳，他们分封土地，接受各种赐物，这是为了表彰他们的大功，特殊对待卓越的人物。近代汉高祖称帝的初年，分封肥美的土地，使不姓刘的八位(八姓)功臣身居王位，这是前代的盛事，后代帝王应该作为龟鉴、准则的。我个人的道德与帝王并不相称，承受天命，身居帝位，统治万国，执掌国家的大政，很想对天下的治理，能够比同前代盛世，所以日夜辛劳。考虑你天性忠诚纯洁，在社会上声名显著，有辅佐帝王的大才。洞明历代王朝更替的次序，能远见汉废魏兴，派遣使臣，远从潜水、汉水而来。得知我称帝的消息，立即归附，呈上文书，自称属国。并敬献丝绸麻布等南方特产作为贡品。遣送各位将军回归本朝。你的忠诚恭敬发自内心，在外也有明显的表现。你的信义可以铭刻金石，普盖山河，我很赞赏。现在封你为吴王，派遣使持节太常高平侯邢贞，授予你印章、文书、金虎符第一至第五、左竹使符第一至第十;授任大将军使持节督交州，兼任荆州牧; 赐予你青土，外包白茅;要回答、称扬我的任命，将国家的东部治理好。要上缴前骠骑将军南昌侯的印章文书。现在还加授你九种赏赐，要敬听以下的命令。因为你安抚了国家的东南方，治理好长江下游南岸地区，汉民与夷人安居乐业，没有人怀有二心，因此赐予你大车、兵车各一辆，黑色公马八匹。你重视生财、奖励农耕，仓库满装积存的谷物，因此赐予你王侯穿着的礼服礼帽，还有与礼物、礼帽相配套的红色着木的复底鞋。你用道德感化民众，鼓励推行礼教，因此赐予你三面悬挂的乐器。你发扬美喜、祥和的社会风气，能笼络、安抚百越，因此赐予你在红色涂门的住所里居住。你发挥了才能智谋，任用贤良方正的人为官，因此赐予你可以有纳于檐下的殿坛台阶。你能发扬忠诚、勇敢精神，清除奸诈、邪恶的坏人，因此赐予你勇士百人。你扬武于山陵以外的海疆，在荆南显示出强大威力，剿灭凶残的败类，捕获了罪人，因此赐予你斧、大斧各一件。你的文臣在内和睦、武将在外信从，因此赐予你红弓一张、红箭百枝，黑弓十张、黑箭千枝。你能以忠贞、严肃、恭敬、俭朴作为道德修养的根本，因此赐予你祭祀用的美酒一卣，还有与盛灌这种美酒相配套的玉柄勺。要恭敬地对待你的职务啊!要切实遵行训言，服从命令，勉力辅佐我的国家，永远保持你显赫的功业。”

这年，刘备率领军队进攻吴国，到达巫山、秭归，派遣使者诱导武陵山区民众，假说给予印章、符信、许诺封官赏赐。于是武陵山区各县及五溪民众皆反吴助蜀。

孙权任命陆逊为大都督，率领朱然、潘璋等将迎战。

孙权派遣都尉赵咨出使魏国。

魏帝曹丕问道：“吴王是什么样的君主?”赵咨对答说：“吴王聪明仁智，属于有雄略的君主。”

魏文帝询问这种评价的具体内容，赵咨说道：“在众多平凡人当中特殊接纳鲁肃，这是吴王广听于众的聪;在众多的军人中，对吕蒙越级提拔，这是吴王的仁;夺取荆州，没有死伤一个人，这是吴王的智; 占据荆、扬、交三州，如猛虎般注视天下，这是吴王的雄才; 对于您，他屈己称臣，这是吴王的谋略。”

魏帝要封赏孙权的儿子孙登，孙权认为孙登年纪幼小，上书辞谢。又派遣西曹掾沈珩陈述谢意，还奉献江南地方特产。立孙登为王太子。

黄武元年(公元222年)正月，陆逊率领将军宋谦等进攻蜀国五所军营，五所军营全部打破，斩杀了军营的守将。三月，鄱阳宣称出现了黄龙。蜀国的军队分散占据险要的据点，前后建立了五十多所军营，陆逊根据战斗任务的大小派遣军队对付敌人，从正月到这年的闰月，将敌人打得大败，临阵斩首、自动投诚与被迫请降的有几万人。刘备逃窜，未被俘虏。

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