建安五年(公元200年)，孙策去世，孙权统领大事。周瑜带兵来奔丧，就留在吴县，以中护军身份和长史张昭共同掌管诸事。

建安十一年(公元206年)，周瑜督率孙瑜等讨伐麻屯、保屯，将他们的首领斩首示众，俘虏了一万多人，回来防守宫亭。江夏太守黄祖派将领邓龙率兵数千人进入柴桑，周瑜追击，生擒邓龙送到吴县。

建安十三年(公元208年)春天，孙权讨伐江夏，周瑜担任前部大督。这一年九月，曹操进入荆州，刘琮全军投降，曹操得了他的水军、船只、步兵数十万，吴军将士听了都很恐惧。

孙权召见下属各官员，询问计策，大家都议论道：“曹操是豺虎一样的人，但他凭借汉朝丞相的身份，挟持天子，征讨四方，动不动以朝廷的名义，如今若抵抗他，事情会更加不顺利。况且将军的优越形势能够凭借它抵御曹操的，就是长江。现在曹操得了荆州，全部占领了那片地方，刘表训练水军，蒙冲斗舰竟要用千计算，曹操全部布置在沿江，又有步兵，水陆齐下，就是说长江之险，曹操已经与我方共有了。而敌我双方力量多寡，又不可以相提并论。我等认为从大局计较不如迎接他。”

周瑜说： “不对。曹操虽然名为汉相，其实是汉贼。将军有神勇英武的雄才，又依仗父兄的功业，割据江东，土地方圆数千里，士兵精良，物资充足，英雄之士，乐于报效，应当横行天下，为汉家朝廷铲除奸邪，消灭祸害。况且曹操自己来送死，难道还能去迎接他吗?请允许我为将军筹划此事。如今即使北方已经安定，曹操没有内顾之忧，可以耗费许多时间来争夺疆域，又能和我们在船舰上较量胜负吗?现在北方并没有平安，加上马超、韩遂还在关西，是曹操的后患。况且他舍弃鞍马，凭仗舟船，和吴越争斗较量，这本不是中原人的长处。现在又是大寒时节，军马没有草料，他们驱赶中原士兵远来江湖之间，水土不服，必然发生疾病。这几种情况，是用兵的禁忌，而曹操都冒犯了。将军捉拿曹操，现在正是适合的时候。我请求拨给精兵三万人，进驻夏口，保证为将军击破曹操。”

孙权说：“老贼想要废除汉室自立为帝已经很久了，只是顾忌袁绍、袁术、吕布、刘表与孤罢了，现在前面几个强有力的人都已经被消灭，只有孤还在，孤与老贼，势不两立。您说应当击破他，与孤意甚为符合，这是上天把您授与孤啊。”

这时刘备被曹操击败，想要带兵南撤过江，和鲁肃在当阳相遇，就共同策划计谋，因而进驻夏口，派诸葛亮来见孙权。孙权就派周瑜和程普等同刘备并力迎击曹操，两军在赤壁相遇。这时曹军士卒已经发生疾病，初次交战，曹军就被打败了，退驻江北。周瑜等在南岸。周瑜部下将领黄盖说：“现在敌众我寡，难以和他们长久相持。但是看曹军的船队，首尾是固定连接着的，可以用火攻来打败他。”就用大型战船数十艘，船中装满柴草，灌上膏油，外面用帷幕盖住，船上立起牙旗，事先用书信报告曹操，假意说要投降。又预备了快艇，连接在大船的后面，依次向前行驶。曹军官兵都伸长脖子观望，指点着说黄盖来投降了。黄盖放开前面的大船，同时发火，那时风势猛烈，大火延烧到岸上的军营。不一会儿，便火焰冲天，曹军人马被烧死、淹死的很多，曹军败退，回师保守南郡。刘备和周瑜等人共同追击。曹操留下曹仁等守江陵城，自己便回到北方去了。

周瑜和程普又进军南郡，和曹仁隔着大江对峙。两军还没有交锋，周瑜便派甘宁前去占据夷陵。曹仁分了一部分兵马围攻甘宁，甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计策，留凌统守住后方，自己和吕蒙去援救甘宁。解除了甘宁之围以后，就渡江驻扎在北岸，和曹仁约定日期大战。周瑜亲自跨马进击敌阵，恰好被飞箭射中右胁，伤势很重，就退回来了。后来曹仁听说周瑜卧床不起，带兵来到阵前，周瑜就起床亲自巡行军营，激励发扬官兵的斗志，曹仁因此便撤退了。

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