周瑜病危，上疏说：“当今天下，正有战事，这是我日日夜夜内心所忧虑的，愿主上事先早作考虑，然后才得康乐。现在既然已经与曹操为敌，刘备又近在公安，边境紧密相连，百姓还没有归附我方，应当使用良将来镇守安抚。鲁肃的智谋策略足以胜任，请求用鲁肃来接替我，我死之日，内心也就没什么牵挂了。”

周瑜死后，孙权就任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜率领兵将。周瑜的部属四千余人，四个县的奉邑，都划归鲁肃。又派程普担任南郡太守。鲁肃起初住在江陵，后来到下游驻扎在陆口，威严与恩惠普遍深入施行，部众增加到一万多人，被任命为汉昌太守、偏将军。建安十九年(公元214年)，随从孙权攻破皖城，改授横江将军。

早先，益州牧刘璋法纪废弛，周瑜、甘宁都劝孙权夺取蜀地，孙权就此事询问刘备，刘备内心替自己打算，就假意回报说：“我与刘璋同为皇室宗亲，想要凭借先帝的英灵，来匡扶汉朝。现在刘璋得罪了将军，我感到惊恐畏惧，攻取刘璋的事，不敢设想，愿将军宽恕他。如果将军不答应我的请求，我只好披发归隐于山林。”后来刘备西向夺取刘璋的领地，留下关羽镇守荆州，孙权说：“狡猾的家伙竟敢行施诈术!”随后关羽和鲁肃守界相邻，多次产生猜疑，双方边境混淆交错，鲁肃常用友好的态度安抚关羽。

刘备攻下益州之后，孙权要求归还长沙、零陵、桂阳，刘备不答应，孙权派吕蒙领兵前去夺取。刘备听说了，亲自回到公安，派关羽来争夺三郡。鲁肃在益阳，和关羽对峙。

鲁肃邀关羽相见，双方兵马停留在百步距离上，只有将领们单刀相会。鲁肃便责备关羽说：“我方一片诚心把土地借给贵方，是因为贵方兵败，远道而来，没有什么作为依靠的缘故。现在你们已经取得了益州，既没有归还我方土地的意思，我方只求索回三郡，你们也不同意。”

话没讲完，座中有一个人说：“土地应该由有德的人据有，哪有常属一方的?”

鲁肃厉声呵斥他，言词脸色非常激切。关羽操刀起身对那人说：“这是国家的事，你这人知道什么?”用眼睛示意要他离去。刘备就划湘水为界，于是双方收兵。

鲁肃于建安二十二年(公元217年)去世，终年四十六岁。孙权为他举办丧事，又亲自前来吊唁。诸葛亮也为他的去世表示哀悼。后来孙权称帝时，走到祭坛前，回头对大臣们说：“往日鲁子敬就曾说到今天的事，他可说是明白事理形势啊。”

鲁肃的遗腹子鲁淑成年之后，濡须督张承认为他终将要当权。到永安(公元258—263年)年间被任命为昭武将军、都亭侯、武昌督。建衡(公元269—271年)年间，授与符节，调任夏口督。他在任上严明整肃，有谋略才干。凤凰三年(公元274年)去世。他的儿子鲁睦继承爵位，并统领兵马。

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