西汉神爵二年(前60年)置。治所在乌垒城(今新疆轮台东野云沟附近)。辖西域三十六国(后增至五十国)。王莽天凤三年(16年)后西域不通，都护府亦废。东汉时曾两度复置西域都护(74—76年;91—107年)，并移治龟兹(今新疆库车)。后凉吕光也曾于394年一度置西域大都护，治所在高昌(今新疆吐鲁番东南)。都护的设置，对防御边疆游牧族入侵，发展西域地区的生产，保护东、西南路的畅通都有积极的作用。

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