N-亚硝基化合物是一类致癌性很强的化合物，是指含有NNO基的化合物，按其结构又可分为N-亚硝胺(图1)和N-亚硝酰胺(图2)两类。环状亚硝胺如N-亚硝基吗啉、N-亚硝基吡咯烷属亚硝胺，N-亚硝基脲类和N-亚硝脒类属亚硝酰胺。硝胺如二甲基硝胺也可使动物发生肝癌及鼻腔肿瘤，但其致癌力小。N-亚硝基化合物由于R1和R2基结构不同而可有很多种。可以是挥发性或不挥发的; 可为固体或油状物; 理化性质也可很不相同，但由于有NNO基对光的吸收，多数为黄色。N-亚硝胺类较N-亚硝酰类稳定。N-亚硝酰胺类活性较强，易分解。二者在紫外线作用下皆可发生分解反应。

图1 N-亚硝胺

图2 N-亚硝酰胺

亚硝基化合物的体内外合成 N-亚硝基化合物在动物体内、人体内、食品及环境中皆可由其前体物质(胺类、亚硝酸盐及硝酸盐)合成，这些前体物质可在各种食品中出现，尤其于质量较差的不新鲜的或是加过硝酸盐、亚硝酸盐保藏的食品中发现。人体合成亚硝基化合物的主要部位是胃，尤其当萎缩性胃炎或胃酸不足时，可由唾液咽下的亚硝酸盐及食物中胺类和亚硝酸盐或硝酸盐合成，在动物及人胃液中都曾测出过亚硝基化合物。合成反应须酸性环境，pH3～3.5最适宜。但如胃酸分泌过少，胃内有微生物，反应物浓度高，并有催化剂存在时，在碱性条件下亚硝基化合物仍可形成。除胃内可合成亚硝胺外，受感染的膀胱、肠道，也可形成亚硝胺。影响合成因素除pH、基质性质和浓度及温度外，最主要的促进剂为硫氰酸盐及卤族离子。甲醛在中性及碱性环境中也可促进亚硝化作用，酚类及其有关化合物如单宁对亚硝化作用既可阻止又可促进。某些细菌及霉菌可促进N-亚硝基化合物的形成。一些植物性食品，如萝卜、大白菜、芹菜、菠菜等含有大量硝酸盐，可经酶或细菌作用还原成为亚硝基化合物的前体物，即亚硝酸盐。当人食入含有大量硝酸盐蔬菜后，唾液可含有高浓度硝酸盐，经口腔细菌作用而还原为亚硝酸盐。

中性亚硝酸钠溶液及杂环胺(吗啉及哌啶)经光照射能形成相应的亚硝胺;光解和合成可同时进行，但合成较分解快，故可测出亚硝胺及硝胺。N-亚硝基化合物尚可由NO基交换而形成。二级胺最易合成亚硝基化合物。初级胺、三级胺及季胺化合物也能形成亚硝基化合物，但合成率较低。胆酸的成分(如牛磺胆酸、甘氨胆酸)也可亚硝化形成亚硝酰胺。可阻断亚硝化的物质中最有效的是维生素C，当其分子浓度二倍于亚硝酸盐时，可完全阻断。作用机理为竞争亚硝酸盐离子。有此种竞争作用者尚有维生素E，谷胱甘肽和脯氨酸。最近发现大蒜及我国特产野果猕猴桃中含有阻断亚硝硝胺形成的物质。机体内的硝酸盐除经食物及饮水摄入外，机体本身还可合成，如大鼠每天可合成2～5μmol。人摄入甜菜根汁作为硝酸盐来源，再摄入脯氨酸，收集24h尿，测定其中亚硝基脯氨酸量，则尿中亚硝基脯氨酸排出量随脯氨酸及硝酸盐摄入量增加而增加。如同时摄入维生素C或E，则可阻断亚硝基脯氨酸合成，从而进一步证明了人体内亚硝胺的合成。因亚硝基脯氨酸无致癌性，也提供了研究内源性合成的模型。

亚硝基化合物的致癌作用 十九世纪六十年代对N-亚硝基化合物已有认识，知其为毒性物质已有数十年。1954年发现二甲基亚硝胺能使人发生肝硬变，1956年又发现它是大鼠的强致癌物，此后对其进行了系统研究，经研究的200多种N-亚硝基化合物中，约80%以上有致癌性，但其致癌强度可相差约1000倍。一次给与大剂量或长期多次小剂量皆可诱发肿瘤。亚硝基化合物所诱发的肿瘤多有明显器官亲和性。器官亲和性与亚硝基化合物输入机体的途径无关，可能与亚硝基化合物的化学结构有关。从亚硝基化合物总体而言，可以诱发大鼠、小鼠及地鼠的所有器官及组织的肿瘤; 其中以肝、食管、胃等器官为主。除用啮齿类动物进行诱癌实验外，曾用鱼类、鸟类、貂、兔、猪、狗、豚鼠、猬、蝾螈、蛙及猴做实验。几乎所有实验动物对亚硝基化合物的致癌作用皆无抵抗力。包括对化学诱癌物不敏感的家兔和豚鼠。同一化合物在不同种动物可诱发不同的肿瘤，如N-亚硝基吗啉可诱发大鼠肝及鼻甲肿瘤、小鼠为肝肿瘤、地鼠则为气管肿瘤。亚硝胺的致癌作用，显示剂量反应关系。亚硝基化合物可通过动物胎盘使子代受损，在妊娠初期可使胚胎死亡，妊娠中期给毒可使胚胎发生畸形，妊娠后半期给毒可使子代发生肿瘤。亚硝基化合物尚可通过乳汁对子代诱发肿瘤。亚硝胺类需经活化方有致癌活性，而亚硝酰胺不需活化即有致癌活性。乙醇可促进二丙基亚硝胺的致癌作用。目前尚未发现人类肿瘤和亚硝基化合物直接有关的可靠证据。怀疑亚硝胺是人类肿瘤重要病因的根据是：①人类食物及其他环境中有亚硝基化合物及其前体物存在，人类能摄入这些物质; ②人胃内可合成亚硝基化合物;感染的膀胱内查出亚硝胺;③尚未发现任何一种动物对亚硝基化合物的诱癌性有抗力，包括灵长动物(人亦属灵长动物)及对化学致癌物不够敏感的动物;④人肝的体外代谢实验证实人肝与其他动物肝脏对亚硝基化合物代谢类似; ⑤人类亚硝胺中毒(如二甲基亚硝胺)与动物中毒类似;⑥有的胃癌高发区，饮水中或土壤内硝酸盐含量较高。有关亚硝基化合物致癌机理虽有不少研究及学说，但至今尚无统一的成熟看法。

亚硝基化合物的致突变性及致畸性 以鼠伤寒沙门氏菌变异株、链孢霉、大肠菌、酵母及流感嗜血杆菌等测试亚硝基化合物的致突变性，得出亚硝酰胺可直接表现出致突变性，而亚硝胺须经肝微粒体酶系统活化才有致突变性。用哺乳动物及人体淋巴母细胞也证实了一些亚硝胺或亚硝酰胺的致突变性。对植物和果蝇亦可诱发突变。亚硝基化合物除通过胎盘可导致子代发生肿瘤外，并可诱发胎儿畸形。研究较多的是亚硝酰胺类中甲基及乙基亚硝基脲，可使胎儿发生神经系统畸形。

亚硝基化合物的毒性 二烷基亚硝胺的毒性作用与亚硝酰胺不同，这与二者稳定性不同有关。二烷基和环状亚硝胺主要是造成肝脏损伤，包括出血及小叶中心性坏死，有时胸腹腔有血性渗出，或器官出血等。如动物蛋白质营养不良，则肾小管及睾丸可有坏死。长期接受小剂量亚硝胺除诱发肿瘤外，还可有肝胆管增生、纤维化，肝实质细胞结节状增生和出现大核仁的巨肝细胞等变化。亚硝酰胺引起的肝中毒病变相对较轻，如肝坏死多为小叶周缘坏死。亚硝酰胺可引起摄入部位的局部损伤，如使胃、皮肤及皮下组织损伤，这种损伤也可能是亚硝酰胺分解产物所致，因亚硝酰胺不甚稳定。各种亚硝基化合物因其结构不同，对动物的急性毒性作用相差亦较多。食品中的亚硝基化合物 人类接触亚硝基化合物可能通过：①食物、水及空气中由前体物已合成的亚硝基化合物;②分别摄入前体物而在体内合成亚硝基化合物;③体内形成前体物后在体内合成亚硝基化合物。对食物中亚硝基化合物的调查分析，1964年报道挪威用亚硝酸钠保藏的鲱鱼粉中含30～100mg/kg二甲基亚硝胺，于引起牛羊急性中毒死亡后，才引起广泛注意。1976年后，采用气相或液相色谱与热能分析仪联用法测定亚硝基化合物，并再经质谱仪确证。该法样品处理简便，特异性强，适用于大规模调查。综合已调查结果，认为肉类、鱼类、酒类及发酵食品中的亚硝基化合物较为重要。肉制品如用硝酸盐或亚硝酸盐作添加剂，则多能测出亚硝基化合物，含量多在5μg/kg以下，个别香肠类制品可高达165μg/kg。咸肉经油煎后，肉及煎出的油中亚硝基化合物每公斤可增加数十微克。鱼类食品中，盐腌干鱼也含有亚硝基化合物。尤其以粗盐腌制或用硝酸盐或亚硝酸盐作为保藏剂者其含量个别可高达每公斤数十至数百微克。奶制品中奶粉，尤其是干酪，可查出亚硝基化合物，多为痕迹量，最高量为5μg/kg。发酵食品中酱油、醋、酒、啤酒、酸菜等均可查出亚硝基化合物，除啤酒及酸菜外一般含量皆在5μg/kg以下。啤酒中亚硝基化合物主要来自麦芽，个别啤酒可高达68μg/kg。麦芽中亚硝胺含量与烘干方法有关，如直接火烘则麦芽亚硝胺含量较高，如间接烘烤则亚硝胺量较低。我国也检查了酱油及啤酒中亚硝胺含量，多于55μg/kg以下。如给鸡口服一次剂量二甲基亚硝胺，则蛋中可查出亚硝胺。奶牛饲料中如有亚硝基化合物，则奶中可以测出。有人报道，烹调好的饭，婴儿食品、水果、及咸菜也曾查出亚硝胺。食品中发现的亚硝基化合物主要为：二甲基亚硝胺、亚硝胺吡咯烷、亚硝基哌嗪、二乙基亚硝胺、亚硝基吗啉、丁基亚硝胺、亚硝基吡啶等。联邦德国根据饮食消耗量及食品中二甲基亚硝胺含量得出男性一日二甲基亚硝胺摄入量64%来自啤酒，10%来自肉及肉制品，1%来自干酪，其余25%来自其他饮食。人体内源性合成的亚硝基化合物可为每天0～700μg。除食品中含有亚硝基化合物外。香烟、农药、化妆品、车间空气、药品、工业品中也有亚硝基化合物存在。

食品中亚硝基化合物的前体物质 食品、水和空气中亚硝基化合物一般浓度不高; 但通过食品及水中的硝酸盐、亚硝酸盐和胺类，在体内可以合成亚硝基化合物，故内源性合成亚硝基化合物更为重要。美国根据饮食消耗及食品中硝酸盐及亚硝酸盐含量，推算出硝酸盐摄取量每日平均约为99.8mg。其中由蔬菜约摄入86.1mg(占86.3%)，由肉制品摄入9.4mg(占9.4%)，其余则由果汁、牛奶及奶制品、面包等摄入; 另由唾液中每日约可摄入硝酸盐30mg，亚硝酸盐11.22mg，故唾液亦为主要来源 之一。新鲜蔬菜含亚硝酸盐很少，如在室温下存放，则由细菌及酶的作用，硝酸盐可还原为亚硝酸盐。含大量硝酸盐的蔬菜有甜菜、菠菜、芹菜、大白菜、卷心菜、萝卜、菜花、生菜等。蔬菜中硝酸盐含量与品种、土壤中硝酸盐量，施用氮肥情况等有关。由蔬菜摄入大量硝酸盐后，经2～4h，唾液中硝酸盐及亚硝酸盐量达高峰，最高量每升可达数百毫克。一般新鲜食品中胺类亦较低，但如蛋白质分解成为氨基酸后，再脱羧基即形成相应的胺类。海鱼中含三甲胺、二甲胺较多，东京的鲜鱼，贝壳及牛肉中能查出少量甲基胍 (本身有致突变性并可亚硝化成为亚硝基化合物)以及胍基丁胺(可亚硝化并有致突变性)。后者在贝壳类食品中较多，可达40～200mg/kg。我国发酵食品以及鲐鱼等含胺类较高。有的药品、工业品、农药、化妆品中也含有亚硝基化合物的前体物质。

减少人体接触N-亚硝基化合物的措施 ①制定食品中亚硝盐、亚硝酸盐使用量及残留量标准。②含蛋白质丰富的易腐食品，如肉类、鱼类、贝壳类，以及含硝酸盐较多的蔬菜尽量低温贮存以减少胺类及亚硝酸盐的形成。此外，可培育含硝酸盐少的优良蔬菜品种。③烘烤啤酒麦芽和干燥豆类食品尽量用间接加热以减少亚硝胺形成。制定啤酒中亚硝胺最高允许量标准。④食入维生素C、E以及新鲜野果等。以阻断体内亚硝基化合物形成。少食用腌菜、酸菜。⑤胡椒、辣椒等香料与盐等分开包装以减少加工肉内亚硝基化合物的量。⑥曝晒粮食及饮水，使已形成的亚硝基化合物光解破坏，并减少细菌及霉类，以避免促进亚硝基化合物合成作用。⑦使用钼肥可增产，并可减少作物中硝酸盐聚集。⑧注意口腔卫生减少唾液中亚硝酸盐量。

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