吴氏是陈留(今河南开封东南)人，关于她的生年和父母的情况，史书没有记载，只知道她父亲和益州牧刘焉是旧交，看来也做过一官半职。中平五年(188)，刘焉带着亲戚故旧等一大批人去益州上任，这时，吴氏的父亲已去世，她同哥哥吴壹一起背井离乡，随刘焉到了益州。

吴氏丽质天成，秀媚出众。家人曾请相面先生看相，说她将来一定大富大贵。吴氏来蜀后，刘焉一心想将她纳为妾。无奈，她是故友的女儿，辈分不当，年龄也相差悬殊，只好作罢。刘焉有4个儿子，都在长安做官： 刘范为左中郎将，刘诞为治书御史，刘璋为奉车都尉，刘瑁为别部司马。这时，只有刘瑁跟随他入蜀。刘焉纳妾不成，于是就将吴氏纳为刘瑁的夫人。不料，刘瑁短命，吴氏只鸾单凤，偶影独游，过起了清苦的寡居生活。汉兴平元年(194)，刘焉死去，其子刘璋继任益州牧。刘璋十分懦弱，先归附曹操，后又迎早已窥视益州地盘的刘备入蜀。当刘璋后来知道刘备入蜀是为了取代他时，便慌忙阻击。但为时已晚，刘备顺利占据了益州。

刘备入蜀前，吴壹被刘璋任命为中郎将，带兵抵抗刘备。当他看到刘璋各部将领节节退败，大势已去，就率所部投降了刘备。刘备任命他为护军讨逆将军。大臣们听说吴壹有一个十分漂亮的寡妇妹妹，就劝刘备纳为夫人。刘备虽是三国时代的豪杰，但个人生活十分坎坷。他的好几个嫡妻都先后死去，小妾甘氏也在生下刘禅后不久死于荆州。孙、刘联军在赤壁战败曹操后，孙权把妹妹许配给刘备，但孙夫人后来也离开了刘备。

刘备虽要纳吴氏为夫人，但考虑到自己和刘瑁可能是同族，又觉得这样做欠妥。大臣法正劝刘备说：“晋文公和晋怀公父子俩均娶秦穆公的女儿为妻。你和刘瑁的亲缘关系有这个近吗?” 于是刘备纳吴氏为夫人。

建安二十四年(219)，刘备称汉中王，立吴氏为汉中王后。章武元年(221)，刘备称帝，又立她为皇后。

章武三年，刘备死，17岁的刘禅由丞相诸葛亮辅佐称帝，改元建兴，尊吴皇后为皇太后。延熙八年(245)，吴太后逝世，与刘备合葬于惠陵。

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