何皇后是庐江(今安徽合肥)人，出身士族，父亲何准早亡。此次入为皇后，全凭从伯文太尉参军何琦之力。何皇后随穆帝五年，未有子女，升平5年(361)穆帝死，成帝长子司马丕继位，何皇后称穆皇后，居永安宫，与外界没有什么联系。40年后(403)，荆州都督桓玄攻下建康，代晋安帝自立，国号楚。晋帝被废，这位穆皇后自然也无法在宫中安身，被桓玄移往司徒府。路经太庙时，穆皇后放声痛哭，国亡位移，自然伤心之极。但此举使桓玄大怒，训斥道： “天下禅代常理，何预何氏女子事耶?”遂将何皇后贬为零陵县君。

元兴三年(404)二月，北府军将刘裕等人起兵反对桓玄，桓玄兵败，挟安帝与何皇后等逃往江陵。继收荆州兵东下，与北府兵大战于峥嵘州(今武昌一带)又大败。桓玄将何皇后、王皇后留在巴陵，挟安帝西奔。桓玄部将殷仲文叛玄，带二位皇后回到建康。

可能是这场风波给何皇后的刺激太大了，这年七月，她便病卒于建康。八月，葬永平陵，终年66岁。

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