毛氏是魏明帝曹叡的皇后，河内(今河南武涉西南)人，生年不详。

曹叡是曹丕和甄洛生的儿子，黄初七年(226)被立为太子，毛氏被选为妃子，进入太子宫中。

毛氏天生丽质，美貌动人，一进宫就受到了曹叡的宠爱。她和曹叡终日厮守在一起，甚至曹叡外出她也要坐在一辆车子上。黄初七年(226)五月，魏文帝曹丕死，曹叡即皇帝位，毛皇后被立为贵嫔; 次年(太和元年)，又被立为皇后。

在毛皇后被选为太子妃之前，曹叡曾纳虞氏为妃。当了皇帝后，虞妃却没有被立为皇后，因此十分气恼。当时曹叡的祖母太皇太后卞氏还健在，就去劝慰虞氏。虞氏指着卞氏的鼻子说： “你们曹家就喜欢立地位低贱的人为皇后，根本不合乎立后的常规。皇帝掌管天下事，皇后负责后宫事，二者是相辅相成的。既然没有开个好头，其后果可想而知，我怕曹家的天下会因此而亡了。” 卞氏听了，知道无法劝说，就告诉了曹叡。曹叡听后大怒，立即把虞氏赶回邺宫。

虞氏虽然被打入冷宫，但她指责皇后家地位不高却是事实。毛后的父亲毛嘉原是一个车工，地位很低贱。为了提高外戚的社会地位，曹叡拜毛嘉为骑都尉，拜毛皇后的弟弟毛曾为郎中; 后来又拜毛嘉为奉车都尉，毛曾为骑都尉; 没过多久，封毛嘉为博平乡侯，迁光禄大夫; 毛曾迁驸马都尉。这还不够，曹叡还经常带领群臣到岳父毛嘉的府第欢宴饮酒，借此提高毛家的社会地位。

对于嫔妃如云的皇帝来说，没有什么真正的爱情可言。随着岁月的流逝，毛皇后已超出了让曹叡牵肠摄魂的年龄，宫中年轻漂亮的郭夫人取代了她在曹叡心中的位置。景初元年(237)的一个春日，明帝曹叡带领万人以上的嫔妃们来后苑中欢宴听曲，可是偏偏不让毛皇后参加。当时正受宠幸的郭夫人对曹叡说： “怎么不请皇后一起来游玩呢?” 明帝装作没有听见，不作回答。其实，曹叡怕让毛皇后知道此事，还特意命令左右随从及嫔妃们不许透露这次活动的一点情况。但毛皇后还是知道了。第二天，一见曹叡的面，毛皇后就问： “昨天在北园游宴，一定很快乐吧?” 听了这话，曹叡纳闷： 她怎么会知道得这么快呢?一定是自己左右的人泄露了出去，于是把他(她)们十多人一起处死。

毛氏虽不被宠爱，但她仍然是总管六宫的皇后，地位很高她对曹叡宠幸郭夫人心怀醋意，百般干涉，这是曹叡不能容忍的。公元237年十月，毛皇后终于被曹叡赐死，葬于愍陵。

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